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  11月22日,2019年中国科学院、中国工程院增选院士名单公布,山东大学陈子江教授当选为中国科学院生命科学和医学学部院士,这是陈子江教授在生殖医学领域多年辛勤耕耘结出的硕果。
  陈子江,医学博士,博士生导师,山东大学讲席教授、副校长,齐鲁医学院院长,山东大学附属生殖医院首席专家,国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任,生殖内分泌教育部重点实验室主任,国家重点研发计划、“973”项目和“863”计划首席科学家。2019年当选为生殖医学领域最权威学术组织国际生殖学会联盟(IFFS)的常务执委并兼任秘书长,成为该组织成立50年来第一位华人学术领导人。
  从事生殖医学研究的特殊性,决定了所面临的特殊压力
  在山东省立医院生殖医学中心,等待就诊的人群令一楼的门诊大厅显得拥挤。这里是华东地区最大的不孕症患者诊疗中心之一。
  “天天像上战场一样。”身兼山东大学齐鲁医学院院长,博士生导师,省立医院副院长,生殖医学中心主任等多个职务,陈子江既要从事管理工作,又要承担科研任务,使她常无法坚持门诊工作。近来,她坚持每周抽出周一、周四两个上午的时间,进行“疑难重症病例及特需会诊”。
  陈子江所从事医学研究专业的特殊性,决定了她所面临的特殊压力。“病人往往是非常痛苦的,不仅是身体上的,而且包括精神上的。他们把病患看成一种缺陷,甚至是一种身体上的残疾,同时还面对着来自家庭和社会的压力。当他们把自己的病痛、隐私,和盘托出交给我的时候,我经常感觉到如果无法帮助他们,会有一种愧疚感。”
  最近国内部分区域的调查数据显示,已婚人群中不孕不育的比例达到7%至10%,省立医院生殖医学中心每天的就诊人次至少有700人。陈子江从1987年开始从事疑难性不孕不育症的研究,她让世界上首例“宫腔配子移植婴儿”诞生在了济南。她介绍,虽然科技发展迅猛,试管婴儿等技术也得到广泛应用,但疑难重症治愈率仍然不高。作为该专业权威专家之一,陈子江仍然有感到无奈的时候。“有时候一个周期下来,看不好的病人占到多数。有的疾病治愈率只有20%,甚至10%。病人在我面前痛哭流涕,我也只能坦白地告诉她实情,争取最后的希望。”
  在陈子江办公室的墙上,挂着她的恩师——我国著名的妇产科学家苏应宽教授的照片。“老先生把一生付给了医学,去世那天仍然在工作。在他70多岁的时候,看到手术室外病人家属搬运病人的时候,都要过去扶一把。”她希望能通过自己的言行,把老师教给她的,传授给自己的学生。
  带领团队在生殖医学领域作出系统性、原创性贡献
  陈子江教授近20年来主要从事妇产科生殖医学,生殖内分泌疾病及遗传优生、不孕不育症的诊治临床和研究,在生殖医学理论创新、辅助生殖技术转化和疾病遗传机制的解析等方面作出系统性、原创性贡献,发表包括新英格兰医学期刊、柳叶刀等在内的200多篇论文。
  2019年2月28日,山东大学陈子江教授团队领导的一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究,以原创研究文章形式在国际顶级医学期刊《柳叶刀》杂志(影响因子:53.254)发表,题为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较”(“Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women:a multicenter,randomized controlled trial”)。
  陈子江教授领导的这项研究表明:与传统的新鲜单囊胚移植比较,全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率,以及单胎新生儿的出生体重,显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局,为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。
  这项研究成果,标志着陈子江教授率领的山东大学在生殖医学临床研究的丰硕成果上又创新高,结束了我国该领域长期以来依赖国外医学循证证据的历史。
  2019年3月14日,山东大学和复旦大学合作完成的研究“BRCA2双等位基因突变导致早发性卵巢功能不全”以通信文章形式在国际顶级科学期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表。山大生殖医学研究中心秦莹莹教授为第一作者,山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。
  山东大学陈子江教授团队秦莹莹课题组与复旦大学附属妇产科医院张锋教授合作,分别在一对POI姐妹及散发患者中发现了新的BRCA2复合杂合突变。分析发现突变严重影响BRCA2功能,导致减数分裂异常。
  这一发现为肿瘤易感基因BRCA2突变导致卵巢早衰提供了新证据。该研究揭示了肿瘤易感基因的多系统致病性,为评估卵巢早衰患者的激素治疗安全性以及远期健康管理提供了重要依据,再次显示了山东大学生殖团队POI遗传学研究已走在世界前列。
  在反复流产的夫妇存在染色体异常的研究中再获突破
  近日,陈子江教授联合香港中文大学和美国布莱根妇女医院的研究人员在《The American Journal of Human Genetics》杂志在线发表了题为:Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalitiesin Recurrent Miscarriage的研究论文。首次发现:反复流产的夫妇多存在染色体异常。
  全球数以百计的夫妇曾经或正在经受着复发性流产(Recurrent Miscarriage,RM)的困扰,其中有一半的患者未能找到明确的病因。基因组测序(Genome Sequencing,GS)作为一种新的细胞遗传学工具,可用来检测人类疾病中染色体异常的情况。陈子江教授团队在本项研究中评估了GS在RM夫妇中的应用情况:招募了1090对受RM影响的受试者夫妇进行回顾性的低通量GS测序,并经特定的染色体序列分析流程,对染色体的重排、缺失和重复进行检测。所有结果均经荧光原位杂交(FISH)、染色体微阵列分析(CMA)和PCR验证。
  文章研究数据显示:低通量GS检测成功率为98.8%(1077/1090),其中染色体异常比例为11.7%(126/1077),远高于正常人群携带率(0.1%~0.2%)。
  在1077对受试者夫妇中,G显带核型分析(外周血淋巴细胞中期G显带,共获得400-550条带)显示86对夫妇存在异常(8%),而GS检测出126对夫妇染色体异常现象(11.7%),共检出127个染色体结构变异,78对携带平衡易位、42对携带倒位(其中1对夫妇均为倒位携带者)。
  研究数据表明,与常规核型分析相比,该技术显著提高了染色体异常的检出率(11.7%)。对染色体结构异常的夫妇随访研究显示,与基因组测序正常的夫妇21/93(22.6%)相比,此类夫妇怀孕后流产或胎儿异常率为5/10(50%),高于随访的RM患者中染色体正常的夫妇。综上,在RM患者中,染色体异常夫妇的相对风险为染色正常夫妇的2.2倍。
  复发性流产给育龄夫妻带来了不可忽视的心理和经济负担。当不孕不育的原因尚未明确时,通常很难给予恰当的治疗或指导。部分染色体异常的夫妇无法通过传统方法检出,而该项研究使用的技术提高了RM人群中染色体异常的检出率。
  文章讨论部分指出:根据团队目前的低通量GS流程,该技术可作为传统核型分析的补充手段,两种方法的结合将染色体异常的检出率提高至136/1077(12.6%)。对低通量GS的进一步优化可提高对低拷贝数重复的检测能力。对于罗伯逊易位,虽然在端粒上的断点连接区域已被定位在p11.2,但仍然存在超过100kb的序列位于易位连接区,由于重复序列或微卫星DNA的存在而无法被完整地检测。随着第三代测序技术的发展,可以获得更长的DNA序列,进一步的优化将有可能提高低通量GS的检测效率。
  研究表明,IVF和PGT-A/SR可以显著降低流产率,从而改善染色体携带者夫妇的妊娠结局。研究团体的后续初步分析进一步证实了这种可能性:26对被诊断为染色体异常的夫妇与68对GS结果正常夫妇相比,PGT的流产率较低(5.0%),绝对流产率降低了27.2%。虽然非携带者组的产妇年龄高于携带组(32.1±4.7VS28.5±4.4),但我们注意到“携带者”夫妇在接受体外受精干预后RM降低,与“非携带者”夫妇相比,PGT获益更大。
  对于染色体结构异常的夫妻给予恰当的遗传咨询及生育指导,能够显著改善此类人群的妊娠结局。根据染色体变异类型不同,能够产生正常胚胎的概率也有所不同,通常为11%-50%。因此,传统的辅助生殖技术在不对胚胎进行染色体检测的情况下,很难显著提高其临床妊娠率。此外,对于流产胎儿的CNV检测也可为明确夫妻双方染色体核型及后续辅助生殖中的胚胎检测提供有效信息。